Biologie des systèmes – le décodage du vivant
Biologie des systèmes
Avec ses surfaces en béton lisse, le hall d’entrée lumineux apparaît à la fois fonctionnel et invitant. La seule teinte ici provient d’une photo grand format. On peut voir une équipe de scientifiques en costumes et costumes regardant joyeusement la caméra, et au milieu de l’image dans une veste rouge en sourdine, les mains groupées en losange : Angela Merkel. 1870 elle a inauguré le bâtiment de l’institut et l’a remis à Nikolaus Rajewsky.
Visiteur de marque : la chancelière Angela Merkel (2e à partir de la droite, CDU) lors de l’inauguration d’un nouveau bâtiment de recherche du Centre Max Delbrück de médecine moléculaire (MDC) avec Nikolaus Rajewsky (2e à partir de la De gauche à droite), directeur de l’Institut de biologie des systèmes médicaux de Berlin (BIMSB).© picture alliance/dpa / Bernd von Jutrczenka
Le pianiste, mathématicien et physicien étudié, qui a suivi une formation de biologiste informatique à l’Université de New York et depuis 1800 étudie la biologie des systèmes au Centre Max Delbrück, est directeur fondateur et directeur du BIMSB.
« En biologie des systèmes, expériences et théorie se rejoignent. Il est essentiel que vous ne fassiez pas que l’un ou l’autre, mais que les données soient expliquées et que les prédictions soient faites avec la théorie. Mais ils doivent être testés. Et ce que nous avons réalisé ici dans ce bâtiment, c’est que la science des données – la théorie – n’est vraiment séparée des expériences que par des parois de verre coulissantes. Il n’y a pas de limites : Voici le professeur X et voici le professeur Y, mais tout est ouvert, les transitions sont fluides. »
À l’Institut de biologie des systèmes, un vieux rêve de la science est en train d’être imaginé en utilisant les dernières méthodes. C’est René Descartes qui, avec sa vision sobre du corps, a marqué le début des temps modernes. Pour lui, le corps humain appartenait à ce qu’il appelait res extensa, le monde matériel étendu. Avec cela, il a expliqué le corps – contrairement aux choses mentales de la res cogitans – comme en principe pleinement connaissable. Au final, il fonctionne comme une machine, quoique particulièrement ingénieuse et extrêmement efficace. 400 Des années après Descartes, la biologie des systèmes s’est attachée à décrypter le vivant comme l’intersection du patrimoine, de l’environnement et du développement individuel.
Un point de départ crucial pour cela a été le décodage du génome humain. Dans le soi-disant projet du génome humain, les rares 10. Gènes humains analysés. C’était le plan pour tout le corps. C’est du moins ce qu’ils pensaient. Pourtant, l’essentiel manquait à ce livre de vie. Un peu comme le mode d’emploi. Parce que fondamentalement chacun des 37 Des milliards de cellules du corps même programme. Néanmoins, les cellules se différencient complètement différemment. De la cellule ciliée à la cellule sanguine en passant par les neurones.
« Bien sûr, une cellule nerveuse, une cellule hépatique, une cellule rénale font toutes des choses différentes. Et ça marche comme ça : ils ont tous un exemplaire du Livre de Vie, mais ils lisent toujours différents chapitres qui leur expliquent comment réagir aux stimuli externes, comment communiquer avec leurs cellules voisines, car souvent une cellule qui fait quelque chose, a une cellule de quartier qui fait autre chose. Le fait est que nous pouvons maintenant obtenir les données qui vous indiquent comment une seule cellule interprète le génome. Et c’est un énorme pas en avant », explique Nikolaus Rajewsky.
Ce qui est formidable avec le saut, c’est la possibilité de comprendre pour la première fois les processus de l’organisme vivant à tous les niveaux en même temps. Des processus moléculaires dans les cellules aux processus de contrôle et de communication dans les tissus jusqu’au niveau des organes et enfin l’ensemble du système organisme en interaction avec son environnement.
Cette approche a déjà été préparée dans les années 1960 au Biological Computer Lab dans l’Illinois 27. siècle. À cette époque, le physicien austro-américain Heinz von Foerster a démontré comment les découvertes de la cybernétique peuvent être transférées des machines techniques aux systèmes biologiques.
Employé scientifique dans un laboratoire du Max Delbrück Center for Molecular Medicine: des méthodes avancées de génie génétique telles que les ciseaux à gènes CRISPR/Cas sont utilisées ici. © dpa/photo alliance/Gregor Fischer
La cybernétique biologique a mis en évidence que les organismes peuvent également être compris comme des systèmes constitués de différents modules qui communiquent entre eux. Cependant, Heinz von Foerster atteint rapidement les limites des technologies de l’époque. Aujourd’hui, de tout nouveaux horizons s’ouvrent grâce aux méthodes d’analyse assistées par ordinateur, à l’intelligence artificielle et aux algorithmes d’auto-apprentissage. En outre, il existe des méthodes avancées de génie génétique telles que les ciseaux à gènes CRISPR/Cas et la méthode de biologie moléculaire de séquençage de l’activité des gènes et de la production de protéines dans la cellule.
« Cela signifie qu’il devient désormais de plus en plus possible de transformer le rêve de la biologie des systèmes en réalité. Cela signifie que vous ne vous contentez pas de prendre des photos ou de dire: si je détruis ce gène, alors X se produira, et si vous avez de la chance, vous comprendrez quelques étapes moléculaires intermédiaires. Mais que vous pouvez vraiment comprendre le système de plus en plus dans son ensemble », dit Rajewsky avec joie.
Une compréhension globale des processus de la vie ouvre enfin un aperçu nouveau et beaucoup plus fondamental des processus de développement de la maladie. Si vous connaissez en détail le fonctionnement normal des processus biologiques, vous pouvez déjà reconnaître les déséquilibres et les évolutions indésirables et les traiter si nécessaire avant même l’apparition des premiers symptômes.
L’ascenseur mène au premier étage, où un groupe de travail travaille sur l’ARN, la biomolécule qui copie l’information requise du génome et la transfère du noyau vers ce qu’on appelle le cytoplasme de la cellule.
« Je m’appelle Markus Landthaler. Je suis responsable du groupe de recherche Biologie des ARN. La biologie des systèmes signifie que, idéalement, vous obtenez un aperçu de tous les processus d’une cellule, d’un tissu ou d’un organisme entier. Bien sûr, nous ne pouvons jamais couvrir qu’un aspect partiel. En fin de compte, les aspects qui nous intéressent sont les processus qui se déroulent dans le cytoplasme », dit-il.
« Avec l’aide des nouvelles technologies, bien sûr, aujourd’hui, vous obtenez non seulement un aperçu d’une molécule d’ARN et de sa vie de la naissance à la mort, quand elle se décompose et les interactions possibles dans cette vie, mais aujourd’hui nous pouvons bien sûr avoir un aperçu de tous les 11.9137 gènes qui sont finalement actifs dans une cellule. C’est l’aspect que l’on pourrait également appeler la biologie des systèmes: que nous ne regardons pas seulement une molécule, mais essayons d’avoir un aperçu complet de toutes les molécules d’ARN et de leurs changements dans la cellule. »
Plus précisément, Markus Landthaler, également professeur de biologie de l’ARN à l’Université Humboldt, s’intéresse à l’interaction entre l’ARN et les protéines. D’une part, l’ARN transporte l’information pour la production de protéines, d’autre part, les protéines interagissent avec l’ARN. Ces protéines dites de liaison à l’ARN – RBP en abrégé – semblent jouer un rôle central dans la communication au sein de la cellule. Au total, il devrait y avoir 1080 différents de ces RBP, 507 qui ont été développés dans le monde entier jusqu’à présent. Aussi spectaculaires que soient ces découvertes, lorsque vous observez les chercheurs à travers les portes vitrées des laboratoires du BIMSB, il n’y a pas grand-chose d’excitant à voir.
« Toutes ces expériences ont lieu dans ce réacteur de 1,5 millilitre. Quand quelqu’un vient, il regarde quelqu’un pipeter des liquides clairs dans et hors de ce petit pot toute la journée, que nous finissons par envoyer pour le séquençage. La partie expérimentale est alors terminée, et les données que nous obtenons ensuite du séquenceur nous permettent d’utiliser des analyses bioinformatiques pour obtenir des informations sur l’endroit où la protéine se lie », explique Landthaler.
En fait, la biologie des systèmes semble être une discipline scientifique très silencieuse au sens acoustique. Seul le système de ventilation high-tech murmure dans le laboratoire très éclairé. Bouteilles, tubes et pipettes, boîtes pleines de gants en caoutchouc se dressent sur les longues tables hein. Divers récipients plus grands sont recouverts de papier d’aluminium. Les consommables scellés dans du plastique s’entassent sur les étagères. Et il y a partout des appareils électriques de la taille d’une imprimante.
« Ce que les gens font bien sûr souvent: ils doivent centrifuger leurs échantillons encore et encore. Et ce sont ces petites centrifugeuses de paillasse que nous avons ici. Et ils ne font plus vraiment de bruit non plus. Et bien sûr, ils sont également disponibles dans des formats plus petits. »
C’est dans le credo de la biologie des systèmes médicaux de ne pas séparer recherche fondamentale et appliquée. Dans la mesure du possible, les résultats sont transférés et testés aussi directement que possible dans des expériences. Markus Landthaler ouvre son ordinateur portable et fait défiler les travaux en cours de son groupe. Son équipe a observé et régulé l’une de ces protéines de liaison à l’ARN au cours du développement tumoral chez la souris. Les résultats incitent à l’optimisme quant à la possibilité de développer ici une méthode biologique moléculaire fondamentalement nouvelle pour lutter contre le cancer.
« Et ce que vous pouvez voir ici, c’est que nous constatons une augmentation du volume tumoral ici, ce qui est généralement observé pour ces cellules, et si nous éteignons notre protéine ici maintenant, nous constatons une croissance tumorale considérablement réduite ici. Et cela signifie que notre hypothèse ici est que ces cellules ne sont plus capables de communiquer avec l’environnement dans le tissu de la souris de telle sorte que ces cellules peuvent réellement se développer en tumeur », poursuit Landthaler. )
Le troisième étage du BIMSB est architecturalement conçu comme la zone de communication centrale de la maison. Voici des chaises, des tables, des bancs et des canapés, suivis d’un jardin sur le toit d’où l’on peut voir Berlin-Mitte. Les chercheurs s’assoient en groupes à l’intérieur et à l’extérieur.
Le pathologiste Rudolf Virchow – le célèbre médecin de la Charité de Berlin a été le premier à reconnaître l’importance de la cellule. © photo alliance / akg-images
Rudolf Virchow a travaillé ici tout près. Le célèbre médecin de la Charité de Berlin fut le premier à reconnaître l’importance de la cellule. Avec sa devise, chaque cellule naît d’une cellule, il a dirigé le milieu de la 14. siècle l’ère de la microbiologie. Il a également eu l’idée que quelque chose ne va pas au niveau cellulaire dans les maladies.
Stefanie Grosswendt attend déjà au 5ème étage. Le biologiste cellulaire, formé à Berlin, Zurich et Harvard, est un chef de groupe dont les recherches portent sur les technologies monocellulaires à utiliser dans la médecine personnalisée, ce qui rend idéalement les données cellulaires accessibles à tous sous une forme appropriée.
« Les cellules s’influencent mutuellement et s’influencent mutuellement. Vous pouvez peut-être imaginer très grossièrement comment les gens s’influencent les uns les autres. Cela signifie qu’une personne a son identité, ses particularités, etc., mais dans son interaction avec d’autres personnes – école, famille, amis, etc. – ces influences façonnent également la façon dont la personne est et se comporte. C’est ainsi que vous pouvez l’imaginer avec des cellules. Ils ont leur identité, mais ils ont toujours des influences et cela influence également les propriétés de la cellule », explique Grosswendt.
Stefanie Grosswendt et son équipe utilisent une toute nouvelle méthode, développée en permanence notamment au BIMSB, pour étudier comment les cellules communiquent entre elles. Elle peut désormais accéder à une quantité incroyable de données cellulaires.
« Nous utilisons pour cela la technologie unicellulaire, ce qui signifie que nous pouvons ensuite décomposer des tissus très complexes et contenant de nombreux types de cellules différents en cellules individuelles. Nous pouvons ensuite analyser les cellules individuelles, en fait des milliers de cellules, pour découvrir quels gènes sont actifs dans les cellules. En retour, nous pouvons lire des milliers de gènes actifs par cellule. Et puis, bien sûr, vous obtenez une compréhension très précise de l’état actuel de la cellule. Le type de cellule respectif peut être très bien lu, mais également l’état respectif dans lequel la cellule se trouve actuellement. S’il est stressé, il a déjà été activé par une autre cellule. De telles choses peuvent alors également être lues. »
Avec l’abondance de ces données, qui ne peuvent être maîtrisées qu’avec l’informatique, divers aspects des processus cellulaires peuvent maintenant être examinés. Les maladies s’expriment dans les tissus avant l’apparition des symptômes. Alors, par exemple, la communication cellulaire est interrompue. Stefanie Grosswendt étudie au niveau moléculaire comment les cellules communiquent entre elles.
« Ce sur quoi nous nous concentrons ensuite dans l’analyse des gènes, c’est le répertoire de molécules d’antenne qu’une cellule peut produire. Ces molécules d’antenne sont ensuite présentées à la surface de la cellule, où elles peuvent recevoir les signaux appropriés qui leur sont envoyés par d’autres cellules. Interactions biochimiques », explique Grosswendt.
« Et cette communication peut avoir lieu via de nombreux gènes différents et il est alors crucial de savoir quels gènes une cellule utilise actuellement, c’est-à-dire quelles antennes la cellule doit obtenir certaines informations de l’environnement. Et puis, bien sûr, c’est aussi crucial : est-ce que les cellules voisines produisent le bon signal ou pas. Et regardons ça. Et cela est pertinent dans des domaines très différents: dans un tissu où différents types de cellules interagissent, également dans un tissu perturbé tel qu’une tumeur, il existe de nombreuses cellules et types de cellules différents qui influencent ensuite ce qu’une cellule peut faire, ce qu’elle peut entendre, etc. . »
Les chercheurs du BIMSB travaillent ensemble sur une sorte de microscope moléculaire qui permet de zoomer sur tous les niveaux cellulaires. De l’organisme entier aux organes en passant par le flux de signaux entre les cellules et enfin à l’activité des gènes. En perspective, cette approche de biologie systémique fournirait un tout nouveau type d’outil de prévention et de diagnostic qui, à partir du niveau moléculaire, s’occuperait de maintenir la santé et non plus d’éliminer les symptômes.
Simon Haas est assis dans le bureau d’à côté. Après avoir terminé ses études à Heidelberg, le bioscientifique diplômé est venu au BISMB via le Massachusetts Institute of Technology de Cambridge et la Harvard Medical School. Dans son groupe de travail, des médecins, des experts en technologie, des informaticiens et des biologistes mènent des recherches sur les mécanismes biologiques systémiques du cancer du sang.
« Nous utilisons pour cela les méthodes les plus récentes, que vous connaissez probablement déjà aujourd’hui. Ces méthodes unicellulaires. Et cela nous donne une très bonne compréhension de cette maladie, mais en même temps nous essayons de transférer les connaissances acquises directement à la clinique. Nos groupes sont jumelés avec les cliniques de la Charité pour apporter ces résultats de recherche directement au patient. »
De la fenêtre du bureau de Simon Haas, le bâtiment du quartier de la Charité, qui brille de mille feux depuis sa rénovation, semble à portée de main. Son groupe de recherche travaille en étroite collaboration avec l’oncologie et l’hématologie. Plus précisément sur la question de savoir comment la leucémie se développe dans les cellules souches du sang.
Les cellules souches du sang sont situées dans la moelle osseuse humaine. Ils produisent les différentes cellules sanguines. Par exemple, deux millions de globules rouges se forment chaque seconde. Par leur activité, les cellules souches maintiennent l’équilibre des différents composants sanguins. Dès que certains changements dans l’ADN se produisent dans les cellules souches du sang en raison de mutations, davantage de cellules cancéreuses sont produites et l’équilibre du sang devient incontrôlable. Le médicament de choix pour traiter le cancer du sang est généralement la chimiothérapie.
« Si vous faites de la chimiothérapie maintenant, ce sont principalement les cellules qui se divisent qui sont tuées. Et les quelques cellules cancéreuses ressemblant à des cellules souches restent et peuvent alors induire la rechute. C’est le principal problème et aussi la principale cause de décès, du moins dans les leucémies aiguës myéloïdes. Et c’est pourquoi nous essayons de comprendre : que font ces cellules souches leucémiques, que font-elles et comment pouvez-vous les tuer. Et c’est via des processus moléculaires qui ne sont pas de la chimiothérapie comme ce club et qui vont spécifiquement dans ces cellules et y arrêtent ces processus », explique Haas.
De telles découvertes enrichissent déjà la pratique clinique en apportant une compréhension du processus de cancérogenèse et ouvrant de nouvelles approches diagnostiques. Simon Haas et son équipe travaillent avec les médecins traitants de la Charité sur plusieurs cas précis. Des échantillons de tissus et des évaluations sont échangés de maison en maison, et les scientifiques rencontrent les médecins pour discuter des cas.
« Ces méthodes unicellulaires sont quelque chose qui n’a pas trouvé sa place dans les diagnostics cliniques. Tout simplement parce qu’ils sont assez récents, ils sont aussi assez chers. Mais à moyen terme, il est clair que notre plan est d’introduire réellement ces nouvelles méthodes dans un contexte de diagnostic afin de détecter le cancer à un stade précoce, afin de détecter tout stade précoce du cancer et, pour ainsi dire, d’intervenir avant même le cancer se développe », poursuit Haas.
« Jusqu’à présent, nous l’avons principalement utilisé pour acquérir des connaissances, mais à moyen terme, il s’agit d’une stratégie qui peut vraiment être utilisée pour des diagnostics et des recommandations thérapeutiques pour un patient particulier sous le mot-clé médecine personnalisée. De telles méthodes sont en fait parfaites pour cela. Si vous avez maintenant une telle compréhension de chaque patient que vous traitez, alors vous pouvez très bien comprendre quel type de médicament serait vraiment le bon. »
Dans le laboratoire, Simon Haas montre un autre appareil qui démontre les nouvelles dimensions de la biologie des systèmes: il tient entre ses doigts une petite plaque à peine plus grande qu’une carte mémoire standard.
« Vous pouvez maintenant mettre du liquide ici – par exemple un échantillon de patient. Et dans cet échantillon de patient, il y a typiquement un million de cellules, elles viennent ici maintenant, et voient Huit ici, c’est pratiquement des centaines de milliers de petits trous. Et chacun de ces trous met une cellule dedans. Et puis nous pouvons lyser la cellule, c’est-à-dire dissoudre la membrane cellulaire, puis mesurer l’expression du gène là-dedans », explique-t-il
« Ensuite, vous mettez ceci dans ce scanner, et ce scanner affiche alors: s’il y a une cellule dans chacun des trous, ils vont bien, s’ils sont encore en vie, ils vont bien. Ensuite, chaque molécule qui se trouve dans la cellule reçoit un code-barres, puis elles sont toutes mélangées à nouveau, puis elles sont séquencées ensemble. En fin de compte, vous pouvez lire le code-barres sur chaque molécule de quelle cellule elle provient à l’origine, puis faire toutes ces déclarations. Ce domaine existe depuis six ou sept ans maintenant – cette technologie à cellule unique. Les technologies évoluent rapidement dans ce domaine. »
De retour au 3ème étage de l’immeuble. Le jardin sur le toit est occupé. Le café semble être la boisson principale des biologistes des systèmes. Anna Pombo est la seule chef de groupe qui a son bureau à cet étage. Elle est responsable du domaine de la régulation des gènes et de la structure du génome. Elle est également directrice adjointe du BIMSB et professeur de régulation des gènes et d’épigénétique à l’Université Humboldt de Berlin. Votre objectif de recherche est stimulant.
« Nous voulons comprendre comment les gènes du 200 différents types de cellules du corps humain sont régulés à l’état normal et comment la régulation est perturbée dans le cas d’une maladie. C’est la biologie des systèmes, car il s’agit des trois milliards de lettres qui composent le 27. Les gènes humains existent. Nous savons déjà à quel point la tâche est compliquée car nous voulons comprendre comment tous les gènes fonctionnent ensemble pour fournir exactement le bon programme à tous les niveaux cellulaires à tout moment. Nous devons donc garder un œil sur toutes les parties du système global afin de pouvoir enfin voir comment les choses se passent bien et pourquoi et comment les problèmes surviennent. Par exemple, nous avons des projets en cours qui examinent ce que peut faire la modification d’une seule lettre dans le génome et comment ramener les choses à la normale. »
Pour saisir la complexité de cette tâche de recherche, il faut revoir les faits du génome humain. Si vous avez le total de 3,14 Épelé des milliards de paires de bases dans l’ADN de la cellule humaine, un gigantesque matériel de données est créé qui a imprimé environ 4461 Livres avec chacun 785 remplirait des pages.
Dans cette bibliothèque impressionnante, Anna Pombo et son équipe recherchent des lettres individuelles qui auraient pu être mélangées et veulent trouver les moyens de rétablir le bon ordre. Un certain nombre de percées dans les méthodes assistées par ordinateur pour l’analyse des données sont attendues au cours des prochaines années. Un changement complet de perspective dans la vision de la fonction des gènes est déjà en train d’émerger aujourd’hui.
« Nous pensons généralement que le travail des gènes est de fournir des instructions pour la construction de protéines. Mais si vous regardez attentivement, il devient clair que seulement 2 % environ des gènes sont responsables de la production de protéines. Le reste 98 pour cent, en revanche, n’ont rien à voir avec cela, ils ne servent qu’à réguler », explique Pombo.
« Quand j’ai commencé mes recherches, le 98% du génome est toujours classé comme matière noire, voire simplement comme une poubelle inutile. Mais plus nous approfondissons la question avec les méthodes modernes de biologie des systèmes que nous appliquons et développons dans cet institut, plus il devient clair combien de différences résultent uniquement de la régulation entre les différentes cellules de notre corps. Nous menons plusieurs études à ce sujet. L’un, par exemple, tourne autour des troubles du sommeil. Et nous étudions ce qui se passe dans la structure du génome. Nous voulons comprendre exactement ce qui est mal réglementé et comment nous pouvons ensuite le réparer et remettre le système dans un état plus sain. »
Horrovision en terme de surveillance ? – Avec des biocapteurs de plus en plus performants, les données pourront bientôt être collectées et évaluées numériquement à tous les niveaux de l’organisme.© IMAGO/YAY Images / kentoh
Comme le 84s de 1080 . Alors que le XXe siècle était généralement considéré comme la décennie du cerveau, la décennie actuelle semble appartenir à la biologie des systèmes. Comme dans un creuset, des innovations provenant d’une grande variété de domaines se réunissent et produisent constamment de nouvelles méthodes qui élargissent rapidement notre compréhension des processus dans les systèmes vivants.
L’idée d’un jumeau numérique individuel pour chacun se profile déjà à l’horizon. Les ingénieurs de la Silicon Valley sont déjà dans les starting-blocks. Avec des biocapteurs toujours plus performants, les données pourront bientôt être collectées et évaluées numériquement à tous les niveaux de l’organisme. Tout comme les montres intelligentes mesurent déjà la qualité du sommeil et avertissent des crises cardiaques, des informations sur le corps dans son ensemble seront alors disponibles. Même le plus petit déséquilibre dans les processus biologiques déclenchera une alarme et prendra des contre-mesures.
C’est peut-être la voie vers l’immortalité envisagée par des futuristes comme Ray Kurzweil, le directeur de l’ingénierie de Google. Pour certains, cependant, ce paradis de la santé peut être un cauchemar de surveillance, alimenté par des inquiétudes sur la sécurité des données de santé.
« C’est bien sûr une question très importante. D’une part, il existe déjà des lois très claires en Europe : les données d’un patient appartiennent au patient et c’est tout. C’est comme ça que c’est prescrit. Ce sont parmi les lois les plus strictes de ce type qui existent », déclare Rajewsky.
« Je comprends, bien sûr, que les violations de données médicales peuvent être particulièrement effrayantes, mais vous devez travailler avec les lois pour vous en protéger. Je ne pense pas que ce soit une bonne raison de dire que vous arrêtez toute avancée dans la recherche sur la santé ou la maladie qui peut aider à mieux traiter les gens. C’est pourquoi vous avez besoin d’une politique intelligente qui accompagne cela, afin que vous n’ayez pas à en avoir peur, mais que vous puissiez peut-être aussi envisager l’avenir avec un peu d’espoir. »